前言
這篇文章重新定義了抗體可變區（V區）與恒定區（C區）的關聯：二者并非獨立發揮作用，而是通過結構互作共同決定抗體的抗原識別能力與效應功能，提示研究中需將二者視為不可分割的整體，每一個位點對抗體功能都至關重要。
一方面對于抗體的工程改造研究，除了關心V區序列，還需考慮V區與C區的適配，基于蛋白從頭測序的抗體測序技術，可以快速獲得任何形式抗體的全長序列，包括恒定區，為解析V-C適配機制、指導工程改造提供了關鍵的序列基礎。
另一方面對于新抗體的發現研究，傳統僅測定V區序列、忽視C區信息的方法存在明顯局限。文章明確指出，C區不僅參與調控V區抗原識別，其亞型選擇還與抗體效應功能及疾病防御效果直接相關。Rapid Novor 快序生物基于血清多抗的抗體開發技術，可以快速從免疫后人和動物的分泌型抗體庫中測到天然抗體，獲得全長序列和修飾信息，這一技術路徑與文章強調的“抗體整體觀”高度契合，能為新抗體發現提供更全面的功能參考。
圖1 抗體多樣性的產生機制
但隨著研究深入，科學家發現了越來越多這個模型解釋不了的現象：
例如針對某些抗原的抗體反應異常“專一”：只使用少數幾種V區基因，甚至只選擇特定亞型（如IgG2、IgG3），這就是“抗體限制性”。
這種例子并不罕見：
小鼠抗肺炎球菌磷酸膽堿的抗體，幾乎全依賴“T15獨特型”V區基因；
小鼠抗隱球菌多糖的抗體，偏好使用VH7183、Vκ5.1等少數V區片段；
新冠康復者體內，抗SARS-CoV-2刺突蛋白的抗體，常集中使用IGHV3-30、IGKV1-39等“熱門”V區基因。
同樣的，亞型選擇也存在限制：人類抗肺炎球菌多糖的抗體以IgG2為主。小鼠抗炭疽毒素的抗體主要為IgG1，但實驗顯示，換成其他亞型（如IgG2a）的抗體反而保護力更強。
這些“異常發現”指向一個結論：抗體的可變區和恒定區，一定存在某種我們沒發現的聯系。
抗體結構的秘密：C區如何影響V區與抗原的結合？
要理解這一關聯，需要從一個概念出發：抗體的構象靈活性。
抗體不是“僵硬的結構”，而是像“靈活的機械臂”——比如Fab段（抗體的抗原結合部分，由V區和C區的CH1/CL組成）有個“肘部角度”（V區與C區的夾角），這個角度的大小會直接影響V區抗原結合位點的形狀（圖2），而這一角度，恰恰是由C區調控：
輕鏈類型影響靈活性：人和小鼠λ輕鏈的C區N端比κ多一個甘氨酸，導致Fab段的“肘部角度”變化更大，能結合更多樣的抗原；
更關鍵的是CH1區（重鏈C區的第一個結構域）：它通過3個關鍵loops（BC、DE、FG）與V區（VH）直接接觸，固定VH的構象。如果CH1的序列變了（比如同種型轉換時，從IgM換成IgG1的CH1），VH的構象就會跟著變，進而影響抗原結合。
實驗證據證實：如果把抗體的CH1區刪掉，V區會變得“過度靈活”，不僅可能結合抗原的親和力下降，還可能出現“多反應性”（比如同時結合自身蛋白，增加自身免疫風險）。而不同亞型的CH1序列差異會導致這種“穩定作用”的強度不同——這也解釋了為什么抗體亞型轉換不僅改變效應功能，還可能改變抗原結合特異性。
更顛覆認知的是，抗原結合不僅改變Fab區構象，還可能通過VH-CH1的構象變化，讓FC區處于“高親和力狀態”，讓單個抗體也能高效結合FC受體。這為解釋“單抗如何中和毒素”提供了新視角。
圖2 CH1對Fab整體構象的影響
抗體限制性的新答案：既要“精準識別”，更要“避免自傷”
現在，我們終于能解釋那個困擾免疫學家幾十年的問題：為什么抗體應答會存在“限制性表達”？
傳統的一些解釋，比如“這些V區是“最優解”、或者“為了避免自身免疫”，都能發現一些反例。而新模型給出了更合理的答案：免疫系統選擇的不是“單獨的V區”，而是“V區-CH1區的最佳配對”——既要保證能結合病原體，又要避免結合自身蛋白（圖3）。
具體來說：
V區的“先天偏好”：種系V區基因并非隨機進化，而是保留了對“高危病原體抗原表位”的先天特異性（如抗細菌多糖的V區）。這些V區與特定CH1組合時，能形成“高保真”的抗體互作位，減少誤結合自身的風險。
CH1的“篩選作用”：亞型轉換時，CH1序列改變會調整VH構象。如果新的“V區-CH1組合”導致抗體互補位變形（要么不結合抗原，要么結合自身），這類B細胞會被負選擇清除——這也解釋了為什么某些亞型（如IgG3）在自然免疫反應中占比低，卻可能在體外實驗中更有效（避開了體內的負選擇壓力）。
免疫發育的“妥協”：IgM作為最早產生的抗體，CH1對V區的限制較寬松，因此IgM常表現出“多反應性”（能結合多種抗原），這是機體應對早期感染的“應急策略”；而后續的IgG等亞型，CH1限制更嚴格，特異性更高，同時避免自身免疫。
圖3 抗體可變區與恒定區間的變構效應在抗原結合及類別轉換中的功能意義
新發現如何改變抗體藥研發？
這些發現不僅深化了抗體基礎認知，更給抗體藥物設計帶來了“反傳統”的指導思路——不能再只盯著V區優化，C區的選擇和改造同樣關鍵（表1）:
避免脫靶：如果選擇的C區會導致V區構象不穩定，可能引發多反應性，增加自身免疫風險；
關注CH1-V區適配性：選擇抗體亞型時，不能只比較Fc介導的效應（如ADCC、CDC），還要評估CH1與V區的“適配性”。
推動精準設計：未來可能會根據靶點抗原的結構，“定制”CH1-V區的配對，可通過改造CH1的關鍵loop，優化V區的抗原互補位構象。
表1 影響抗體親和力和特異性的因素
總結
這篇綜述最核心的價值，是打破了抗體“模塊化分工”的傳統認知，讓我們看到：抗體是一個動態的“協同系統”——V區和C區通過構象對話，共同實現“精準識別抗原+避免自身損傷”的平衡。對免疫學家而言，這為理解自身免疫病（如紅斑狼瘡中“自反應抗體的產生”）提供了新方向；對藥物研發者而言，這打開了“從C區優化抗體”的新賽道。未來，結合冷凍電鏡、分子動力學模擬等技術，我們或許能更精細地“調控”V區-C區的互動，開發出更安全、更有效的抗體藥物。
參考文獻
[1] McConnell, S. A., & Casadevall, A. (2025). New insights into antibody structure with implications for specificity, variable region restriction and isotype choice. Nature reviews. Immunology, 25(8), 621–632. https://doi.org/10.1038/s41577-025-01150-9
